COLEGIO MEDICO SE HACE PARTE EN RECURSO CONTRA GALPON EN ANTOFAGAST​A.----- INFORME SOBRE LOS EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR METALES PESADOS Y OTROS COMPUESTOS PROVENIENTES DEL TRASLADO DE CONCENTRADOS DE COBRE AL PUERTO DE ANTOFAGASTA.

COLEGIO MEDICO SE HACE PARTE EN RECURSO CONTRA GALPON EN ANTOFAGAST​A

Estimados colegas periodistas:

Por especial encargo del presidente del Colegio Médico de Chile Regional Antofagasta, Dr. Aliro Bolados, invitamos a todos ustedes a acompañarnos mañana martes 28 de enero, a las 12 horas, a la Corte de Apelaciones de Antofagasta.

En la oportunidad el Colegio Médico hará entrega a dicho tribunal, de macizos antecedentes científicos, que acreditan el enorme riesgo de daño a la salud a que estarán expuestos todos los ciudadanos de Antofagasta, una vez que entre en operaciones el nuevo galpón de concentrados ubicado en el puerto de esta ciudad.

De esta manera, en la cita el Colegio Médico, a través de su presidente regional, se hará parte del recurso de protección presentado por la diputada electa Paulina Núñez, quien también acompañará al máximo dirigente del Colegio Médico en esta actividad.

Contando con vuestro apoyo. De antemano muchas gracias.

Prensa Colegio Médico de Chile

Regional Antofagasta

INFORME SOBRE LOS EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR METALES PESADOS Y OTROS COMPUESTOS PROVENIENTES DEL TRASLADO DE CONCENTRADOS DE COBRE AL PUERTO DE ANTOFAGASTA.

Dr. Andrei N. Tchernitchin

(Andrés Tchernitchin Varlamov, RUN 4.852.907-0)

Presidente, Departamento de Medio Ambiente del Colegio Médico de Chile

Esmeralda 678 (5º piso), Santiago Centro, RM

Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

RESUMEN

Se mencionan los principales agentes provenientes del transporte de concentrados de cobre hacia el Puerto de Antofagasta y se describe la información científica sobre efectos en salud causados por exposición de adultos, sobre exposición infantil y exposición prenatal a estos agentes. Se describen los efectos precoces, los efectos progresivos y en especial los efectos diferidos de esta exposición a cada uno de estos agentes, entre estos últimos, el cáncer, las mutaciones, las malformaciones congénitas y los efectos irreversibles causados por exposición prenatal (transplacentaria) o infantil temprana por el mecanismo del imprinting, que es responsable del desarrollo de diversas patologías (físicas y neuroconductuales) más tarde en la vida. Se analizan también aquellos contaminantes ambientales originados de otras fuentes en Antofagasta, que interfieren o potencial los efectos en salud de los agentes provenientes del transporte de concentrados de cobre hacia el Puerto de Antofagasta.

INFORME IN EXTENSO

1.    PRINCIPALES AGENTES TÓXICOS PROVENIENTE DE TRANSPORTE DE CONCENTRADOS DE COBRE HACIA EL PUERTO DE ANTOFAGASTA

Los principales agentes tóxicos provenientes del transporte de concentrados de cobre hacia el Puerto de Antofagasta, que pueden afectar la salud de seres humanos expuestos, son los siguientes: arsénico, plomo, cobre, manganeso, molibdeno, sulfatos, además de menores concentraciones de cadmio, níquel, cromo y otros elementos metálicos y no metálicos.

La contaminación ambiental con estos agentes se suma a la contaminación ambiental existente en Antofagasta con los mismos elementos, proveniente de otras fuentes, entre los cuales son relevantes (a) el plomo (fuentes más antiguas provenientes del transporte de minerales bolivianos al patio de ferrocarriles y de allí al Puerto de Antofagasta (Tchernitchin et al., 2005), y fuentes más recientes y actuales, provenientes desde Portezuelo y también desde el Puerto de Antofagasta), (b) el arsénico (proveniente de fuentes naturales en el suelo y de fuentes antropogénicas, especialmente extracciones mineras y fundiciones de los productos de la minería), y (c) otros elementos emitidos desde Portezuelo (acopio de concentrados de minerales provenientes de Bolivia, otras actividades industriales en dicho sector que han utilizado como combustible petcoke y contaminado el suelo con níquel, vanadio y plomo – datos recientes de nuestros estudios).

Además de estos agentes tóxicos, existe en Antofagasta contaminación con otros elementos o compuestos que no provienen del transporte de concentrados de minerales hacia el puerto, pero que interactúan y agravan los efectos en salud causados por exposición a los agentes provenientes del transporte de concentrados de cobre. Entre estos, dioxinas, furanos y policlorobifenilos (PCB) por el uso del combustible petcoke en Refimet y/o centrales termoeléctricas locales (demostrado por la alta concentración de níquel y vanadio en el suelo cercano a estas empresas – resultado de nuestros estudios), e hidrocarburos policíclicos aromáticos, por el uso de combustibles fósiles de mala calidad (diesel, por ejemplo).

2.    TIPOS DE EXPOSICIÓN A LOS AGENTES CONTAMINANTES.

La exposición a los diversos contaminantes puede ser:

    -EXPOSICIÓN AGUDA

    -EXPOSICIÓN CRÓNICA

    -EXPOSICIÓN PRE-, PERINATAL O INFANTIL TEMPRANA

    -EXPOSICIÓN EMBRIONARIA O INICIO PERIODO FETAL

La exposición aguda se refiere a minutos, horas, o hasta un par de semanas de duración. La exposición crónica se refiere a meses o años, que puede ser continua, o ser constituida por numerosas exposiciones agudas durante un tiempo prolongado. Las exposiciones prenatal, perinatal o infantil temprana pueden ser agudas o prolongadas, se describen en forma separada por la diferencia de sus efectos en salud, que ocurre con dosis menores; y la exposición prenatal o perinatal puede ser directa, o indirecta a través de la madre que ha estado expuesta a elementos que se acumulan en su organismo y pasan al feto a través de la placenta, o al recién nacido a través de la leche materna. Lo mismo sucede con la exposición embrionaria o inicio del período fetal, cuyos efectos también son muy diferentes de los anteriores.

3.    GENERALIDADES SOBRE EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR EXPOSICIÓN A AGENTES CONTAMINANTES Y MECANISMOS INVOLUCRADOS.

Los efectos de dicha exposición pueden ser:

    -EFECTOS INMEDIATOS O TEMPRANOS

    -EFECTOS PROGRESIVOS

    -EFECTOS DIFERIDOS:

               - Mutaciones

               - Cáncer

               - Malformaciones fetales

               - Imprinting (deprogramación celular)

Los efectos causados por exposición a un contaminante tóxico pueden ser inmediatos o tempranos, es decir, ocurrir minutos, horas o hasta algunos días después de la exposición, o bien pueden ser progresivos o acumulativos y mostrar los efectos clínicos después de numerosas exposiciones agudas, o bien pueden producirse en forma diferida diferidos en el tiempo, a veces muchos años muchos años después de la exposición al contaminante, o aún, manifestarse en las próximas generaciones.

3.1.    Efectos inmediatos o tempranos de exposición a un contaminante tóxico.

Como un ejemplo de efectos tempranos de la exposición a contaminantes ambientales el material particulado respirable son el incremento de enfermedades respiratorias y de muertes por enfermedades cardiovasculares y broncopulmonares, 1 a 3 días después de la exposición, tal como se ha demostrado para grandes urbes en las cuales debido al gran número de casos (n) el análisis estadístico permite demostrar alta significancia para el aumento de la mortalidad por exposición a material particulado PM10 (Ostro et al., 1966) y PM2,5, y las siguientes consecuencias clínicas:

-          aumento de consultas hospitalarias por problemas broncopulmonares agudos:

-          crisis respiratorias obstructivas.

-          enfermedades infecciosas respiratorias bajas (IRA bajas).

-          infartos del miocardio y otros accidentes cardiovasculares incluyendo cerebrales. Los infartos, muchas veces mortales se producen por la contracción de las arterias de mediano calibre – coronarias y cerebrales – por el material particulado PM2,5 conformado principalmente por sulfatos, que pasa directamente desde los alvéolos pulmonares al torrente circulatorio (Brook et al., 2002).

-          aumento de mortalidad, demostrada para Santiago por Ostro y colaboradores (1996), evidenciando que la mortalidad los tres días siguientes a cada episodio) empieza a aumentar desde la base de no efecto con 50 μg/m³ (índice ICAP para PM10 33,3) a razón de un 0,5 a 1% por cada aumento de material particulado de 10 μg/m³, de tal manera con índice ICAP 100 (150 μg/m³), que es el límite legal chileno entre aire bueno y regular, la mortalidad precoz aumenta en un 5 a 10%, es decir, si en la cuenca de Santiago sin contaminación fallecen 50 personas al día, con índice ICAP 100 fallecen 2,5 a 5 personas en forma adicional. De la misma manera con índice ICAP 500, que define límite entre preemergencia y emergencia (330 μg/m³), la mortalidad aumenta en un 14 a 28%, lo que se traduce en 7 a 14 muertes evitables. Esta información permite establecer una crítica a las normas primarias de calidad de aire en Chile, en especial referidas a material particulado respirable (Tchernitchin, 2009; Tchernitchin, 2011).

3.2.    Efectos progresivos.

Son efectos causados por múltiples exposiciones o por una exposición crónica, en que cada exposición o instante de la exposición va produciendo algún daño en la salud, que se va sumando al daño anterior, y que no se manifiesta hasta que la suma de los daños individuales sea importante, momento en el cual se manifiestan síntomas y signos de la enfermedad. Un ejemplo es la inhalación de fibras de silicio, cada una de las cuales va provocando la formación de unas pocas fibras de colágeno en el pulmón. Mientras sean pocas, no afectan la respiración, pero cuando son numerosas, después de años de exposición, estas comienzan progresivamente dificultar la mecánica respiratoria (pulmón más rígido) y el intercambio de gases (existencia de material fibroso entre el alvéolo pulmonar y el vaso sanguíneo que lo rodea) dificultando el intercambio de gases (oxígeno) y provocando anoxia y daño progresivo en otros órganos.

3.3.    Efectos diferidos (en el tiempo): mutaciones.

Mutagenicidad. Se refiere a la modificación, en algunas células del organismo, del material genético por efecto de la exposición a compuestos mutagénicos. Las mutaciones que ocurren el células somáticas afectan a las células hijas, y desaparecen con la muerte del portador de estas células por lo cual no se heredan a las futuras generaciones. El único riesgo que puede ocurrir es que ocurra una mutación que favorezca la transformación de la célula en una célula cancerosa, la que sí provoca una enfermedad grave y frecuente mortal en el individuo portador. Las mutaciones que ocurren en células de la línea germinal, es decir, células precursoras del oocito o de los espermatozoides, afectan el material genético heredable, su gravedad para la especie humana es consecuencia de la persistencia, a través de las generaciones, de las patologías hereditarias generadas por este mecanismo, y que son solamente eliminadas por selección natural cuando la mutación causa una dificultad a la sobrevivencia o reproducción del individuo portador. Existe información de alteraciones cromosómicas causadas por arsénico, por níquel, por cromo (cromo-6) y probablemente por vanadio.

3.4.    Efectos diferidos (en el tiempo): malformaciones fetales.

Teratogenicidad. Se refiere a la inducción de malformaciones fetales visibles o clínicamente detectables, que se producen por efecto de la exposición a estos compuestos durante los primeros meses de vida intrauterina. La exposición a diversos contaminantes ambientales incrementa la incidencia de malformaciones congénitas (Restrepo et al., 1990). Es ampliamente reconocido que el arsénico es un teratógeno potente.

3.5.    Efectos diferidos (en el tiempo): cáncer.

Carcinogenicidad. Se refiere a la promoción del desarrollo de diversos tipos de cáncer por efecto de exposición a compuestos denominados carcinógenos. Cada carcinógeno promueve el desarrollo de tumores en sólo algunos órganos en forma específica, los que son diferentes para cada agente causal. Las diferentes incidencias de algunos cánceres en diferentes regiones o países se deben, al menos en parte, a la presencia de carcinógenos ambientales locales (Rivara & Corey, 1995). Un número importante de compuestos orgánicos persistentes han sido descritos como carcinógenos en animales y catalogados como probables carcinógenos en humanos; para otros se ha comprobado su carcinogenicidad en el ser humano.

Es importante mencionar que, cada agente carcinógeno sólo determina el desarrollo de cáncer en órganos específicos para ese agente, y no en cualquier órgano, y que, para aquellos cánceres que son inducidos por muchos carcinógenos diferentes (pulmón, por ejemplo) existen cánceres que son típicos del agente causal. Así por ejemplo, el arsénico determina el desarrollo de cáncer broncopulmonar, pero también de la vejiga urinaria; el asbesto determina el desarrollo de cáncer broncopulmonar pero también del mesotelioma (cáncer de la pleura y de otras membranas serosas como pericardio y peritoneo) (Fig. 3.5.1). De tal manera, si en alguna región o en alguna comuna existe un aumento significativo de la mortalidad por cáncer pulmonar, pero además de cáncer de la vejiga, es posible sospechar fundamentadamente que el agente causal de ambos es arsénico (Segunda Región de Antofagasta, por ejemplo); si en alguna comuna existe alta mortalidad por cáncer pulmonar y mesotelioma, el agente causal de ambos sería asbesto; si sólo hay alta mortalidad por cáncer broncopulmonar y no por otros tipos de cáncer, hay que buscar otros agentes causales (Fig. 4.1.1.1).

ALGUNOS CARCINÓGENOS AMBIENTALES

•         AGENTE

•          Arsénico

•          Asbesto

•          Benceno

•          Betanaftilamina

•          Cadmio

•          Cromo

•          Humo cigarrillos

•          Hidrocarburos Policíclicos Aromáticos

        (Benzopireno...)

•          Níquel

•          Nitritos

•          Uranio

•          Cloruro de vinilo

Figura 3.5.1. Algunos agentes carcinógenos y cáncer generado por exposición a éstos.

•         TIPO DE CÁNCER

•          Pulmón br., piel, vejiga urinaria, hígado

•          Pulmón broncogénico, mesotelioma

•          Leucemia mieloide

•          Vejiga urinaria

•          Próstata, pulmón

•          Cavidad nasal, senos nasales, pulmón, laringe

•          Pulmón broncogénico

•          Pulmón broncogénico

•          Senos nasales, pulmón broncogénico

•          Pulmón broncogénico, estómago

•          Pulmón broncogénico

•          Angiosarcoma hepático

La figura 4.1.1.1 muestra el ejemplo clásico de la mortalidad por cánceres broncopulmonar y de vejiga urinaria por arsénico. Este metaloide (denominado por muchos “metal pesado”), en el aire o en el agua de ciudades y poblados de la Región de Antofagasta, después de 30 años de iniciada la exposición, incrementa el riesgo de cáncer broncopulmonar, de la vejiga, riñón, vías urinarias, piel e hígado. Se demostró que la tasa de mortalidad por cáncer broncopulmonar por 100.000 habitantes al año era 17,8 en el área de salud de Arica; 36,1 en Antofagasta; 17,2 en Valparaíso; 11,9 en Santiago Norte; 20,6 en Santiago Central; 21,3 en Santiago Oriente;11,7 en Santiago Sur; 6,4 en Ñuble; 8,6 en Valdivia. La tasa de mortalidad por cáncer vesical era 2,6 en el área de salud de Valparaíso, 3,7 en Santiago Oriente, 4,2 en Arica, 10,6 en Antofagasta y bajo 2 en las demás áreas de salud arriba mencionadas (Rivara & Corey, 1995).

3.6.    Efectos diferidos (en el tiempo). Imprinting o deprogramación celular.

Imprinting, deprogramación celular o alteración de la diferenciación y de la programación celular. Se refiere al efecto irreversible que causan numerosos compuestos químicos que acceden al organismo durante la vida fetal tardía o durante los primeros años de la vida postnatal. Consiste en cambios irreversibles en la diferenciación de algunos tipos celulares que se encuentran en períodos críticos de su desarrollo, que pueden detectarse en períodos más tardíos de la vida.

El término “imprinting” fue acuñado por el biólogo húngaro G. Csaba, quién ha descubierto que la exposición exposición prenatal a niveles anormales de diversas hormonas o a moléculas de acción hormonal sintéticas, como el dietilestilbestrol, durante períodos críticos de la diferenciación celular, causa cambios irreversibles en las respuestas a diversas hormonas y la función de los tipos celulares afectados (Csaba & Nagy, 1976; Csaba, 1980). Esto causaría del desarrollo de varias enfermedades más tarde en la vida.

El primer efecto que se ha descrito en el ser humano se refiere al desarrollo en mujeres jóvenes de una nueva clase de cáncer del aparato genital femenino, el adenocarcinoma cérvico-vaginal de células claras, causado por el tratamiento de sus madres durante su embarazo con el estrógeno sintético dietilestilbestrol (Herbst, 1981).

Basado en estudios posteriores, efectuados por científicos de diversos centros de investigación incluyendo nuestro Laboratorio de la Universidad de Chile (Arriaza et al., 1989; Mena et al., 1992), hemos ampliado la hipótesis del imprinting (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992). Hemos propuesto que no solamente la exposición perinatal a hormonas, sino que también a otros compuestos químicos, como contaminantes ambientales, fármacos, compuestos presentes en algunos alimentos, etc., genera alteraciones irreversibles en la diferenciación normal de diversos tipos celulares del organismo (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992). Estas se manifiestan como modificaciones cualitativas y cuantitativas en receptores hormonales y en enzimas de estos tipos celulares, y cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales de estas células. Éstos determinan, muchos años después, alteraciones neuroconductuales y de la personalidad, y/o una mayor tendencia para el desarrollo de enfermedades como cáncer, infertilidad, lupus eritematoso, artritis reumatoide, inmunodepresión, entre otras; esta última causa una mayor frecuencia de enfermedades infecciosas respiratorias agudas (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992; Tchernitchin et al., 1999).

De acuerdo a nuestra hipótesis (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992; Tchernitchin et al., 1999, 2011, 2013; Tchernitchin, 2005; Tchernitchin & Mena, 2006), el origen de numerosas enfermedades que afectan a los adultos puede ser atribuido en parte a la exposición prenatal o postnatal temprana a diversos agentes inductores de imprinting, principalmente a contaminantes ambientales. Entre ellos, metales pesados (plomo, arsénico, cadmio, mercurio, etc., vide infra), diversos compuestos orgánicos persistentes, plaguicidas, ozono, compuestos con actividad hormonal, y algunos compuestos que se encuentran en ciertos alimentos.

Para una revisión bibliográfica sobre imprinting, y los contaminantes ambientales originados en el transporte de concentrados de cobre al puerto de Antofagasta, ver: Tchernitchin & Tchernitchin (1992), Tchernitchin et al. (2011, 2013) y Tchernitchin (2005).

4.    EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR EXPOSICIÓN A LOS AGENTES PROVENIENTES DEL TRASLADO DE CONCENTRADOS DE COBRE AL PUERTO DE ANTOFAGASTA.

4.1. Arsénico.

4.1.1. Efectos diferidos de la exposición crónica al arsénico, que no son mediados por el mecanismo del imprinting.

La exposición crónica al arsénico favorece el desarrollo de diversos cánceres, especial­mente broncogénico (broncopulmonar), de vejiga, riñón y vías urinarias, hígado y piel (no-melanoma) (Rivara & Corey, 1995; Hopenhayn-Rich et al., 1998; Steinmaus et al., 2000; Chakraborty J, 2004; Mostafa et al., 2008; IARC, 2010). La Figura 4.1.1.1. muestra las mortalidades por cáncer broncopulmonar, de vejiga y riñones por zonas de salud en Chile; se observa muy alta mortalidad por estos cánceres en la Región de Antofagasta, mortalidad menor en la Región de Arica y V Región y mucho menor en regiones del sur del país, en paralelo a la cantidad de arsénico disponible para su ingreso al organismo. El arsénico inorgánico es metilado enzimáticamente con el objeto de la desintoxicación; se ha postulado que este proceso de metilación es el que contribuye a la carcinogenicidad del arsénico. En hindúes se ha descrito un aumento de la hipermetilación del DNA de las regiones de genes promotores p53 y p16 en sujetos expuestos a niveles tóxicos de arsénico (Chanda et al., 2006). La falta de carcinogenicidad del arsénico en gran parte de los mamíferos se debe a la ausencia de la enzima metiladora de arsénico.

Figura 4.1.1.1. Mortalidad por cánceres asociados a arsénico en regiones seleccionadas de Chile (tomado de información publicada por Rivara & Corey, 1995)

La exposición crónica arsénico aumenta la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares (Navas-Acien et al., 2005). La exposición prenatal a arsénico es teratogénica, causa malformaciones principalmente renales y del sistema nervioso.

4.1.2. Efectos diferidos de la exposición perinatal al arsénico por el mecanismo del imprinting.

La primera descripción de efectos diferidos causados por exposición perinatal a arsénico se había basado en un estudio epidemiológico de la Región de Antofagasta, Chile (Smith et al., 2006). En Antofagasta entre 1958 y 1971 las concentraciones de arsénico en agua potable fueron extremadamente altas, luego se instaló una planta removedora de arsénico (Figura 4.1.2.1). Se estudió la mortalidad (edades de 30 y 49 años al momento de su muerte) de aquellos que nacieron antes del año 1958 (expuestos a altas concentraciones de arsénico durante su vida postnatal pero no durante su vida prenatal) y se comparó a aquellos que estuvieron expuestos tanto prenatalmente como postnatalmente a este tóxico en altas concentraciones (nacidos entre 1958 y 1971). La figura 4.1.2.2 muestra que la mortalidad por bronquiectasias se cuadruplicó en los expuestos prenatalmente a arsénico en comparación a los no expuestos prenatalmente, aun cuando ambos grupos estuvieron posteriormente expuestos a altas concentraciones de arsénico. Lo mismo ocurrió para las demás enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), pero no para el cáncer broncopulmonar (Smith et al., 2006).

Figura 4.1.2.1: Concentración de arsénico en agua potable de Antofagasta/Mejillones en los años mencionados. Planta removedora de arsénico se istaló en 1971. Modificado de Smith et al., 2006).

Figura 4.1.2.2: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mrtalidad estandard para Antofagasta/mejillones para personas de 30 a 49 años de edad. (modificado de Smith et al., 2006).

En un estudio en Bangladesh se ha demostrado un aumento de enfermedades infecciosas durante la edad infantil (principalmente infecciones respiratorias bajas y diarrea) en hijos de madres expuestas a niveles elevados de arsénico durante el embarazo (Rahman et al., 2011), lo que se ha atribuido a una depresión del sistema inmune como respuesta a expo­sición prenatal a arsénico. En efecto, el arsénico suprimió la formacíón de anticuerpos a nivel celular (Selgrade, 2007), disminuyó la expresión de mRNA para interleukina 2 (Con­de et al., 2007), inhibió la proliferación de células T y la actividad macrofágica, y suprimió la respuesta de hipersensibilidad a contacto (Patterson et al., 2004). El arsénico inorgánico inhibió las funciones de los macrófagos humanos in vitro e in vivo (Lemarie et al., 2006; Banerjee et al., 2009). Ahmed et al., 2011, sugirieron los posibles mecanismos para la interacción del arsénico con tejidos fetales para causar dichos efectos detectados más tarde en la vida. Se propuso que la inmuno-supresión por exposición prenatal a arsénico explicaba el aumento de mortalidad por bronquiectasias y enfermedad pulmonar obstructi­va crónica (Smith et al., 2006) y la alta prevalencia de complicaciones respiratorias tales como sonido torácico al respirar, asma bronquial, bronquitis y tos (Islam, 2007).

La exposición gestacional de animales de laboratorio a arsénico inorgánico, más la exposi­ción a ácido dimetilarsínico durante períodos más tardíos de la vida causaron un aumento de tumores renales, aumento que no ocurrió en animales no expuestos prenatalmente a arsénico inorgánico pero que si estuvieron posteriormente expuestos a ácido dimetilarsí­nico (Tokar et al., 2012). El hallazgo que el ácido dimetilarsínico ha promovido el desarro­llo de tumores renales iniciados por exposición prenatal a arsénico, sugiere que el arsénico inorgánico es un carcinógeno tanto para animales de experimenetación como para seres humanos (Tokar et al., 2012).

Otros estudios mostraron que la exposición prenatal a arsénico en animales experimen­tales duplica las lesiones ateroscleróticas durante la edad adulta y causan defectos en la respuesta relajadora vascular a la acetilcolina, aportando evidencias a que el arsénico tiene potencial aterogénico en el ser humano (Srivastava et al., 2007).

Recientemente se demostró que la exposición a temprana edad disminuye el coeficiente intelectual en niñas, pero no se detectó diferencia en niños (Hamadani et al., 2011).

4.2. Plomo.

El plomo es un elemento de alta toxicidad, cuya exposición provoca un serio deterioro de la salud de las personas afectadas. El plomo se acumula en el organismo a lo largo de la vida, principalmente en los huesos, y desde allí es transferido al torrente circulatorio cuando aumentan las necesidades de calcio (el organismo no distingue entre calcio y plomo), por ejemplo, durante el embarazo o la reparación de fracturas óseas. Desde el torrente circulatorio se incorpora a los demás órganos y sistemas del organismo a los cuales afecta. Es necesario considerar que el mayor daño causado por plomo, que es irreversible y ocurre a muy bajas concentraciones de este tóxico, ocurre durante el período prenatal y en niños de pocos años de edad. En consecuencia, queda claro que es de mucha importancia realizar esfuerzos para evitar o disminuir al mínimo las exposiciones a plomo de mujeres embarazadas y durante el período infantil de la vida. Igualmente es importante evitar la exposición de mujeres durante la edad fértil, puesto que el plomo que se acumula en los huesos y es liberado durante el embarazo y lactancia confundido con el calcio, e ingresa al organismo fetal o infantil por vía transplacentaria o a través de la leche materna, en donde causa daño irreversible por el mecanismo del imprinting.

4.2.1. Efectos diferidos de la exposición crónica a plomo, que no son mediados por el mecanismo del imprinting.

El efecto sobre la salud de la exposición a plomo en seres humanos puede ser reversible en personas jóvenes o adultas, si las dosis no son muy altas. La exposición a plomo causa una disminución de las capacidades cognitivas y de la inteligencia, agresividad, y a niveles más elevados de plomo en sangre, un deterioro intelectual importante. Produce, aún en concentraciones sanguíneas muy bajas, hipoacusia (sordera) e hipertensión arterial. Pro­duce infertilidad o incluso esterilidad tanto masculina como femenina, que puede ser en adultos reversible (en el mediano o largo plazo) si se suprime la fuente de contaminación con plomo.

En animales de experimentación (ratas) exposición crónica a plomo causa cambios en células de la astroglia, reduce neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra (Sansar et al., 2011), aumenta la serotonina cerebral y la densidad de los cuerpos celulares inmuno­reactivos a serotonina en el núcleo del rafe dorsal, y aumenta la ansiedad (Sansar et al., 2012), infertilidad (Ronis et al., 1996) y alteraciones de la acción de los estrógenos en el útero (Tchernitchin et al., 2003).

En humanos la exposición a plomo causa disminución de las capacidades cognitivas y de la inteligencia, agresividad, y a niveles más elevados de plomo en sangre, un deterioro intelectual importante. Produce, en concentraciones sanguíneas muy bajas, hipoacusia (sordera). Los principales efectos causados por exposición crónica a plomo en humanos adultos son: daño progresivo al sistema nervioso central y periférico (Needleman et al. 1979; Banks et al. 1997; Hsieh et al., 2009; Zhang et al., 2012), causa y agrava síntomas neurológicos en niños y en adultos en directa relación con la plubemia (Tchernitchin et al., 2005), e incluso niveles bajos de plumbemia causan retardo de los reflejos motores causa­dos por estímulos sensoriales visuales o auditivos (Tchernitchin et al., 2005), niveles a los cuales no se produce un retardo de la transmisión nerviosa por axones motores.

La exposición crónica a plomo en humanos aumenta moderadamente la presión arterial (Staessen et al. 1994; Fiorim et al., 2011), daña al sistema hematopoyético (Grandjean et al. 1989; Graziano et al. 1991), deprime la función de la tiroides (Tuppurainen et al., 1988; Bledsoe et al., 2011; Wu et al., 2011), causa nefropatía (Cardenas et al. 1993) y provoca cólicos intestinales y síntomas gastrointestinales (Pagliuca et al. 1990).

La exposición humana a plomo produce infertilidad o incluso esterilidad tanto masculina como femenina, que puede ser en adultos reversible (en el mediano o largo plazo) si se suprime la fuente de contaminación con plomo. Winder (1993) demostró que la exposición a plomo durante la edad adolescente o adulta causa depresión de la fertilidad y disfuncio­nes reproductivas. Algunas de esas disfunciones en la mujer son: infertilidad, preclampsia, hipertensión gestacional, polimenorrea, hipermenorrea, parto prematuro y aumento impor­tante de abortos espontáneos (Winder, 1993; Guerra-Tamayo et al., 2003; Tang & Zhu, 2003; Al-Saleh et al., 2008). La infertilidad se produce con mucha frecuencia por contami­nación ocupacional con plomo.

La infertilidad por plomo es tan conocida desde tiempos antiguos, que el historiador Gilfillan (1965) propuso que la infertilidad y los efectos neuroconductuales causados por exposición a plomo, procedente de vinos almacenados en vasijas de plomo y de la red de agua potable con cañerías de plomo, causaron los efectos que determinaron la decaden­cia y el término del Imperio Romano. Igualmente, es posible suponer que una exposición masiva a cantidades pequeñas de plomo puede causar daños muy severos a nuestra sociedad. En consecuencia, es de extremada importancia preocuparse de disminuir los niveles de plomo en el medio ambiente, en beneficio de la salud y calidad de vida de las futuras generaciones en nuestro país.

4.2.2. Efectos diferidos de la exposición perinatal a plomo por el mecanismo del imprinting.

A diferencia de lo que ocurre con adolescentes o adultos expuestos a plomo, la exposición durante la edad infantil o durante el período fetal tardío, aún a niveles mucho más bajos que los que determinan efectos en los adultos, deja secuelas irreversibles – que persisten de por vida – pues son causadas a través del mecanismo del imprinting. Los efectos irre­versibles causados por exposición a bajas dosis se manifiestan principalmente en el apa­rato reproductor y el sistema nervioso central.

En el modelo de animales de experimentación, la exposición prenatal o perinatal a plomo determina las siguientes alteraciones que persisten de por vida: (a) disminución de la expresión de los receptores de estrógeno en el útero y alteración de sus características (Wiebe and Barr, 1988), (b) alteraciones en las respuestas al estímulo estrogénico (Tchernitchin et al., 2011), (c) disminución de la expresión de la hormona luteinizante (LH) en los ovarios y alteración de la esteroidogénesis (Wiebe et al., 1988), que está asociada a stress oxidativo en ratas prenatalmente expuestas (Pillai et al., 2010), (d) atraso de la pu­bertad (Iavicoli et al., 2004), (e) infertilidad (Ronis et al., 1996), (f) reducción del aprendiza­je en animales de laboratorio (Massaro et al., 1986), (g) desarrollo de conductas hiperacti­vas y agresivas (De Marco et al., 2005), (h) alteraciones en el metabolismo energético a nivel mitocondrial neuronal y cambios en la función neuronal que pueden facilitar procesos neurodegenerativos (Baranowska-Bosiacka et al., 2011), y (i) un conjunto de alteraciones en receptores opiáceos en animales expuestos prenatalmente a plomo, y que pueden sugerir para la especie humana (Tchernitchin & Tchernitchin, 1992), el mecanismo de facilitación de adicciones a algunas drogas de abuso. Entre ellas, un aumento permanente de la afinidad de receptores δ-opiáceos (McDowell & Kitchen, 1988) y μ-opiáceos (Kitchen, 1993), pero no κ-opiáceos (Kitchen, 1993), cambio que concuerda con una inhibición de respuesta antinociceptiva al stress por la vía opiácea pero aquella por la vía no opiácea en animales expuestos prenatalmente a plomo (de Souza Lisboa et al., 2005). El hallazgo de la potenciación de la respuesta de la dopamina y del ácido 5-hidroxiindolacético a la anfe­tamina en animales expuestos prenatalmente a plomo (Lasley et al., 1985) también está de acuerdo con la hipótesis reportada por Tchernitchin & Tchernitchin (1992). La descrip­ción por Kitchen & Kelly (1993) de alteraciones en el síndrome de privación opiácea como consecuencia de exposición prenatal a plomo, confirmó la hipótesis de Tchernitchin & Tchernitchin (1992) del papel de la exposición prenatal a plomo en el desarrollo de adiccio­nes a drogas de abuso más tarde en la vida. Efectivamente, más tarde se ha descrito que exposición perinatal a plomo a animales de experimentación aumenta la autoadministra­ción de cocaina (Rocha et al., 2005), disminuye las dosis necesarias de cocaína necesa­rias para el desarrollo de dependencias (Nation et al., 2004), aumenta las propiedades estimulantes de la cocaína a los 30 y a los 90 días de edad (Nation et al., 2000), aumenta la vulnerabilidad para las recaídas (reincidencias) de dependencia a la droga (Nation et al., 2003), y que dosis que no son efectivas para causar reincidencias de dependencias de drogas en animales no expuestos prenatalmente a plomo, son efectivas en animales expuestos prenatalmente (Nation et al, 2004; Valles et al, 2005).

En la especie humana, los efectos reproductivos de la exposición prenatal o infantil temprana son infertilidad y abortos espontáneos (Rom, 1976; Needleman & Landrigan, 1981; Winder, 1993). A diferencia de los efectos reproductivos causados por exposición a plomo durante la adolescencia o la edad adulta que son reversibles al disminuir los niveles de plomo en la sangre, la infertilidad por exposición prenatal o infantil temprana persiste de por vida y es mediada por el mecanismo del imprinting (ver revisiones en: Tchernitchin & Tchernitchin, 1992; Tchernitchin et al., 1999, 2013; Tchernitchin, 2005).

En cuanto a los efectos neuroconductuales de la exposición prenatal o neonatal a plomo en la especie humana, ésta deja como secuela irreversible de por vida: déficit del sistema nervioso central, incluyendo reducción de la capacidad de aprendizaje, disminución de la memoria, de la inteligencia (disminución del coeficiente intelectual CI), reducción en los puntajes de inteligencia psicométrica, reducción de la capacidad de atención, dificultades en la lectura, fracasos escolares y una peor coordinación “mano-ojo” (Bellinger & Needle­man, 1985; Rothenberg et al., 1989; Needleman et al., 1990; Royce, 1990; Canfield et al., 2003; Tarr et al., 2009; Mielke et al., 2011; Raymond et al., 2012). Causa además trastor­nos conductuales tales como hiperactividad, agresividad y conductas delictivas (Needle­man et al., 1996; Nevin, 2000, 2007) y alteraciones neurológicas que facilitan la adicción a algunas drogas de abuso (ver más arriba, resultados en animales de experimentación).

Los trabajos de Tarr et al. (2009) y Raymond et al. (2012) confirmaron una severa reduc­ción de la capacidad de aprendizaje causados por niveles bajos de plomo en sangre (nive­les considerados hasta ahora como inocuos). En una comparación del rendimiento escolar entre colegios de la ciudad de Detroit, EEUU, según el promedio de valores de plomo en sangre de los alumnos de cada colegio, se vio que el rendimiento de sus alumnos (% de alumnos que requerían profesores especiales) bajaba considerablemente al aumentar el valor promedio colegio de plomo en sangre desde 1 - 4 μg/dL a 5 - 9 μg/dL (ver Figs. 4.2.3.3 y 4.2.3.4 en la sección siguiente 4.2.3). Otro estudio demuestra el deterioro del rendimiento escolar como una disminución en las notas del examen de finalización del 4º año de la enseñanza media (EEUU) causado por una plumbemia de 5 μg/dL (en com­paración con niños menos expuestos a plomo con plumbemia de 2 μg/dL) a tempranas edades (1 a 2 años de edad) (Miranda et al., 2007).

En cuanto a la relación entre exposición perinatal a plomo y conductas delictivas más tarde en la vida, Needleman et al. (1996, 2002) demostraron en estudiantes de un College en EEUU que un aumento de niveles de plomo depositados en huesos durante el período perinatal (visualizados radiológicamente en aquellos huesos que se osifican alrededor del nacimiento) se asocian con un aumento de la frecuencia conductas antisociales y delicti­vas (información obtenida de registros de la policía local). Se ha demostrado una correla­ción similar entre plomo depositado en la superficie del esmalte dentario y el desarrollo de conductas hiperactivas y agresiva (Olympio et al., 2010). La relación causal entre exposi­ción perinatal a plomo y conductas delictivas más tarde en la vida se ha demostrado tam­bién en varios países que difieren entre ellos de sus características socio-político-económi­cas (Finlandia, Francia, Inglaterra, EEUU, Canadá, Nueva Zelanda, Australia, Alemania Occidental, Italia). En estos países se demostró que un aumento de importación de plomo (para ser usado en pinturas habitacionales y/o como aditivo para combustibles automotri­ces) va seguido, con un desfase de 19 ó 21 años, de un aumento de delincuencia (delin­cuencia total, o clasificada por diversos tipos de delitos) (Nevin, 2000, 2007) (ver Fig. 4.2.2.1). Los mismos estudios demostraron que una reducción posterior en el uso de plomo va seguida, con un desfase de 19 ó 21 años, en una reducción de esos delitos. En forma similar a resultados de estudios en animales de experimentación (De Marco et al., 2005), para la especie humana se ha descrito aumento de conductas hiperactivas y agre­sivas relacionadas con exposición ambiental a plomo en las ciudades de Arica y Antofa­gasta, Chile (Tchernitchin et al., 2005); aún cuando esos estudios no permiten distinguir entre exposición perinatal o postnatal temprana y entre los efectos de la exposición crónica infantil.

Figura 4.2.2.1. Correlación entre cantidad de plomo por nivel de plomo (Toneladas año / 1000 personas) en bencina sumada a aquella en pinturas habitacionales, durante la edad infantil y asesinatos en Estados Unidos, con un desfase de 21 años (Nevin, 2000)

Las primeras sugerencias sobre la relación entre exposición perinatal a plomo y adicción a algunas drogas de abuso nacieron de estudios en animales de experimentación. Basado en el aumento de afinidad receptores δ-opiáceos cerebrales descrito en animales de labo­ratorio (McDowell & Kitchen, 1988), Tchernitchin & Tchernitchin (1992) y Tchernitchin et al. (1999) propusieron que la exposición perinatal humana a plomo podría estar relacionada con el aumento de adicciones a drogas de abuso estimulantes y opiáceas; la proposición de Tchernitchin & Tchernitchin, (1992) fue confirmada en animales de experimentación por otros autores (ver más arriba, resultados en animales de experimentación).

4.2.3. Relación entre concentración de plomo en el suelo, en el polvo (material particulado sedimentable), plumbemia y efectos en salud. ¿Cuál es el beneficio en salud de disminuir concentraciones de plomo en el suelo y en el polvo?

Existe numerosa información que muestra una relación entre geográfica de actividades que utilizan plomo (actividades industriales que emiten plomo, minería, transporte de minerales con plomo, uso combustibles automotrices con plomo, etc.) y concentraciones de plomo en suelo (que provienen principalmente de material particulado sedimentable con alto contenido de plomo). Diversas publicaciones científicas muestran mapas de diver­sas ciudades de “países desarrollado” y “países en desarrollo” que muestran en ellas gra­dientes de concentración de plomo en diversas regiones de dichas ciudades, por ejemplo, de Indianápolis y Detroit en EEUU; Beijing, China; Praga, Checoeslovaquia; Bergen, Noruega; Trondheim, Finlandia; etc (Bickel, 2010). Se ha demostrado que hay una relación entre toneladas de plomo que se emiten en diversos países y niveles de plomo en sangre de niños de esos países, en ellos se mantiene la relación entre plomo emitido y plumbemia a través del tiempo (Nevin, 2007) (Fig. 4.2.3.1). Se ha reportado que existe una relación entre niveles de plomo suelo de diversos colegios de la ciudad de Detroit, EEUU, y los niveles de plomo (promedio por colegio) en sangre de los alumnos de dichos colegios (Bickel, 2010) (Fig. 4.2.3.2). La figura 4.2.3.3 muestra un mapa con los niveles promedio de plomo en sangre por colegio en los diversos barrios de Detroit (Bickel, 2010). Se ha demostrado en los mismos colegios que a mayor concentración de plomo en sangre en alumnos (promedio de cada establecimiento educacional analizado), aumenta el por­centaje de alumnos de esos colegios que deben ser sometidos a educación especial debi­do a dificultades de su aprendizaje y deficiente rendimiento escolar, lo que refleja el daño neuroconductual causado por plomo (coeficiente intelectual, memoria, capacidad de aten­ción) (Tarr et al., 2009) (Figura 4.2.3.4). Los datos anteriores demuestran que el nivel de plomo en suelo determina los niveles de plomo en sangre de los escolares y estos a su vez determinan los problemas de aprendizaje y fracasos escolares, y que se producen los demás daños neuroconductuales por exposición a temprana edad a plomo.

Fig. 4.2.3.1. Emisión de plomo y niveles de plomo en sangre a través del tiempo en Gran Bretaña, Canadá, Nueva Zelandia, Australia, Alemania Occidental e Italia (Nevin, 2007).

Fig. 4.2.3.2. Relación entre niveles de plomo en suelo de colegios de Detroit y niveles de plomo en sangre (promedio) de los alumnos de estos colegios (Bickel MJ, 2010).

Fig. 4.2.3.3. Concentraciones de plomo en sangre en distintas zonas geográficas de la ciudad de Detroit, USA (Bickel, 2010).

Figura 4.2.3.4. Relación entre niveles de plomo en sangre de escolares de diversos establecimientos educacionales de Detroit, USA, y el porcentaje de alumnos de esos colegios que deben ser sometidos a educación especial, por motivo del daño neuroconductual causado por plomo (coeficiente intelectual, memoria, capacidad de atención) (Tarr et al., 2009).

4.3. Manganeso.

4.3.1. Efectos diferidos en salud de la exposición perinatal o infantil a manganeso mediados por el mecanismo del imprinting.

La exposición prenatal a manganeso causa daño neurológico irreversible y puede causar diversas malformaciones fetales. No se han hecho estudios para estudiar efectos de exposición perinatal a manganeso en otros órganos y sistemas.

4.3.2. Efectos diferidos en salud de la exposición crónica a manganeso no son mediados por el mecanismo del imprinting.

El manganeso es un metal pesado que causa graves efectos adversos en salud por expo­sición crónica: causa diversas alteraciones, entre las cuales se encuentra el parkinsonismo por manganeso, acompañada por deterioro intelectual, diversas psicosis, demencia y parálisis espástica (a diferencia del Síndrome de Parkinson clásico que no presentan estas alteraciones). Causa, entre otras alteraciones, infertilidad, disfunción eréctil.

Los efectos más conspicuos de una exposición crónica a manganeso es daño y secuelas irreversibles en el sistema nervioso central, que se manifiestan principalmente por episo­dios psiquiátricos especialmente sicóticos y por el desarrollo de un síndrome muy parecido al síndrome de Parkinson, pero que tiene ligeras diferencias tanto clínicas como de labo­ratorio que permiten hacer el diagnóstico diferencial, y que se denomina “parkinsonismo por exposición crónica a manganeso” (Olanow, 2004). En este último es frecuente un comienzo con episodios siquiátricas bipolares con predominio depresivo, acompañando a las manifestaciones neurológicas, van incrementando con el tiempo (en el Síndrome de Parkinson clásico sólo se observan las manifestaciones neurológicas pero no las siquiá­tricas). El estado mental suele casi siempre alterarse (en el Síndrome de Parkinson se conserva el estado mental intacto), en los pacientes con parkinsonismo por manganeso el temblor aumenta con los movimientos voluntarios –temblor voluntario- el temblor disminu­ye o desaparece en reposo (el temblor del Síndrome de Parkinson clásico es estático, está exacerbado en reposo, disminuye con los movimientos voluntarios y puede desaparecer en breves instantes en forma voluntaria, y aumenta en los estados emotivos). La respues­ta al tratamiento con L Dopa es más difícil y generalmente menos efectiva que en el Sín­drome Clásico de Parkinson, que responde mucho mejor. Esto se debe a que en el parkin­sonismo por manganeso no están afectados en forma importante los terminales presináp­ticos dopaminérgicos en el striatum, núcleo caudado y putamen, los que sí están disminui­dos en forma importante en el Sindrome de Parkinson, produciéndose por ésta causa una buena respuesta a tratamiento con L Dopa en el Síndrome de Parkinson. En el parkinso­nismo por manganeso la alteración no está en la falta de transporte y disponibilidad de dopamina en terminales presinápticos, ni en la falta del transportador de dopamina DAT.

Para demostrar esto último, se puede realizar un SPECT tomografía computarizada de emisión de fotón único) de ^99mTc-TRODAT (Huang CC et al., 2003). Este examen, en el caso del Parkinson clásico revela una importante disminución del marcador (un análogo de la cocaína) que se une al transportador de dopamina DAT en el striatum, núcleo caudado y putamen. En el caso de parkinsonismo por exposición a manganeso los valores son casi normales o ligeramente disminuidos en dichas localizaciones.

4.3.3. Resumen de efectos en salud causados por exposición crónica a manganeso.

La intoxicación crónica por manganeso causa:

•      1. Estomatitis eritemato-ulcerosa, rinitis, epistaxis, síndrome pulmonar obstructivo

•      2. Lesiones nerviosas, por exposiciones desde algunas semanas a 10-20 años

•      Tres fases en el desarrollo del manganismo crónico:

–      a) Estadio infraclínico con síntomas vagos (fatiga, cambio de humor)

–      b) Enfermedad inicial: trastornos psicomotores, disartria (alteración de la fun­ción de artículaciones), trastornos de la marcha, sialorrea (hipersalivación)

–      c) Estadio florido del parkinsonismo y psicosis maniaco-depresiva

En personas expuestas a intoxicación crónica a manganeso se puede presentar:

–      Inestabilidad emocional

–      Trastornos de la memoria y reducción  del rendimiento mental

–      Sensación de fatiga, necesidad de dormir, a veces insomnio o inversión del ritmo del sueño

–      Temblor en reposo que se amplifica en ocasiones del movimiento

–      Calambres musculares muy dolorosos

–      Incertidumbre en la escritura y en la marcha, pérdida del equilibrio

–      Marcha espástica con piernas separadas e hipertonía; caminar apoyado primero las puntas de los pies (caminar de gallo)

–      Voz monótona, trastornos de la audición

–      Cara “congelada”, signo de la rueda dentada

–      Tartamudeo, risa o llantos espasmódicos

–      Disfunción eréctil y disminución de la líbido en hombres, o por el contrario incremento incontrolable del apetito sexual; disminución de la fertilidad

–      Psicosis maniacodepresiva

Evolución del manganismo crónico:

•      Síntomas nerviosos del manganismo crónico no remiten

•      Todo lo que se puede esperar es que se detenga la evolución al separar al individuo de la exposición

•      Puede seguir agravándose, a pesar de la eliminación de la exposición del tóxico

4.4. Molibdeno.

El molibdeno es un oligoelemento esencial para la función de la nitrogenasa en plantas y es en animales un cofactor para enzimas como la xantín oxidoreductasa, la aldehído oxi­dasa y la sulfuro oxidasa (National Toxicology Program, 1997). Dicho elemento traza esen­cial se encuentra en legumbres, productos lácteos y alimentos cárneos (Sardesai, 1993).

Numerosos autores consideran al molibdeno de una relativa baja toxicidad en el ser humano, y las patologías de ésta pueden deberse en forma secundaria, según algunos autores, a una depleción de cobre del organismo (Vyskocil & Viau, 1999).

No obstante lo anterior, diversos autores han sugerido un riesgo de la inhalación de polvo con contenido de molibdeno para el desarrollo de diversas enfermedades broncopulmona­res, incluyendo cáncer. Por ejemplo, que la exposición de animales de laboratorio por dos años a 10, 30 y 100 microgramos de molibdeno por metro cúbico de aire causa un signifi­cativo aumento de adenomas y carcinomas bonquioalveolares, y el desarrollo de metapla­sias epiteliales cercanas a la epiglotis y otras alteraciones morfológicas y funcionales del aparato respiratorio, tales como inflamación alveolar crónica, degeneración hialina del epitelio olfatorio, y otras alteraciones (National Toxicology Program, 1997).

En contexto con la carcinogenicidad del molibdato, se ha demostrado que dosis de 200 y 400 mg/kg presentan genotoxicidad in vitro (análisis de micronúcleos en cultivo de médula ósea de ratón) e in vivo (médula ósea de ratón) (Titenko-Holland et al., 1998).

Se ha asociado al molibdeno, en roedores, con la fisiología de la reproducción y el desa­rrollo fetal. La dosis de NOAEL (no se observa efecto adverso) es de 0,9 mg Mo/kg/día, y de la menor dosis con efectos adversos observada (LOAEL) de 1,6 mg Mo/kg/día. Aplican­do un factor de seguridad de 10 para diferencias dentro de la especie, y de 10 para dife­rencias entre especies, tenemos una dosis de ingesta diaria aceptable de 0,009 mg/kg/día para humanos, que es más del doble de la ingesta promedio diaria en la dieta de los norteamericanos (Vyskocil & Viau, 1999). Se ha demostrado que la administración a ratas vía oral de molibdato de sodio, en dosis de 10, 30 y 50 mg/kg durante 60 días (5 veces por semana), ha causado, en la dosis más alta, alteraciones testiculares, de las vesículas se­minales, epidídimo y próstata ventral en ratas macho, observándose además alteraciones de enzimas marcadoras testiculares y alteraciones en la morfología de los espermatozoi­des (Pandey & Singh, 2002). Lo anterior puede estar relacionado con la disminución de la sulfatación de la dehidroepiandrosterona por efecto del molibdato en dosis de 25 y 50 mg/kg (Boles & Klaassen, 1998).

El molibdato también causa disminución de la sulfatación en otros procesos bioquímicos en el organismo. La administración de molibdato (7,5 mmol/kg) en ratas disminuye la sulfatación de diversos compuestos por el hígado, proceso importante en la detoxicación de diversas sustancias químicas que son luego eliminadas en forma conjugada (Boles & Klaassen, 2000). 15 mmol/kg de molibdato inhibe la sulfatación de los glicosaminoglicanos en cartílago articular y otros cartílagos, lo cual explica las deformaciones óseas y proble­mas articulares por exposición a niveles altos de molibdato (Oguro et al., 1996)

La administración de dosis altas de molibdato produce una vasoconstricción importante de arterias cerebrales (que disminuyen en un 30 a 50% de su diámetro), lo cual puede ser uno de los mecanismos de daño neurológico por intoxicación con molibdeno (Markarian & Meliksetian, 1998).

4.5. Cobre.

El cobre es un micronutriente esencial en muy pequeñas cantidades para la utilización del hierro, la formación de tejido conectivo, la pigmentación y la producción energética. Forma parte de enzimas como la ferrooxidasa, citocromooxidasa, superóxido-dismutasa, amino­oxidasas, uricasa, dopamina-beta-hidroxilasa, entre otras.

Características toxicodinámicas: Mecanismos y acciones tóxicas principales. Por su gran afinidad por ligandos con S o N, forma complejos de coordinación muy estables. Se une a grupos químicos de la hemoglobina y la membrana celular provocando la lisis. Por inhibi­ción de la glutatión-reductasa e hiperestimulación de la vía de las hexosasmonofosfato depleta el contenido de glutatión, lo cual significa que tiende a favorecer procesos de oxi­dación en el organismo y antagonizar la acción antioxidante de compuestos propios del organismo (Hansen et al., 2006). También inhibe la respiración celular.

La exposición a cobre puede provocar enfermedad hepática granulomatosa, con manifes­tación de granulomas en el tracto portal o cerca de él. La enfermedad hepática típica se considera, por lo general, de poca importancia, sin embargo los granulomas suelen causar hepatomegalia, necrosis o fibrosis del hígado.

Investigaciones recientes sugieren que el cobre favorece en humanos diversas patologías hepáticas y puede contribuir al desarrollo de cirrosis hepática, que han sido observados en ausencia de factores etiológicos de daño hepático y cirrosis tales como el alcoholismo o la hipersensibilidad a medicamentos. Esto ha sido corroborado también en animales de experimentación en los cuales se han demostrado alteraciones hepáticas morfológicas y ultraestructurales post exposición a cobre por vía digestiva (Cisternas et al., 2005).

La exposición a cobre estimula la angiogenesis, lo cual facilita la diseminación de metásta­sis en personas portadores de tumores cancerosos. Para graficar el beneficio de tener bajos niveles de cobre plasmático se menciona los logros obtenidos con tratamientos de quelación en animales de experimentación (Yoo et al., 2012), que al disminuir los niveles de cobre han logrado prolongar la sobrevida de animales con cáncer y disminuir la proliferación de metástasis.

5.    EFECTOS EN SALUD CAUSADOS POR OTROS CONTAMINANTES QUE INTERACTÚAN CON AGENTES PROVENIENTES DEL TRASLADO DE CONCENTRADOS DE COBRE AL PUERTO DE ANTOFAGASTA.

5.1. Níquel.

El níquel puede ser emitido por las plantas de fundición de minerales o por plantas termoeléctricas, si se utilizan como combustible el petcoke o un combustible diesel de mala calidad.

Los efectos de la exposición a níquel por vía respiratoria son bien conocidos. El níquel es un reconocido carcinógeno humano por la OMS, su exposición induce el desarrollo de cáncer pulmonar y nasal (Sorahan et al., 2005; Samet et al., 2009; Lightfoot et al., 2010; Luo et al., 2011; Grimsrud & Andersen, 2012). Los efectos carcinógenos del níquel sobre el pulmón (cáncer broncopulmonar) se suman a los del arsénico.

El níquel además es un potente alergeno que causa dermatitis, eccema y asma bronquial, y es causa de sinusitis y anosmia (pérdida del olfato).

5.2. Vanadio.

Numerosas publicaciones describen la toxicidad del vanadio en humanos y en animales de experimentación (Assem & Levy, 2009; Volpe et al., 2011 ; Imura et al., 2012; Mukhtiar, 2012). El vanadio es carcinógeno (Rondoni et al., 2010), pero su efecto nocivo principal es sobre el aparato respiratorio (Rondoni et al., 2010), en donde causa desde tos y bronco­espasmo similar al asma alérgico, disminución de la función pulmonar con patrón obstruc­tivo, hasta llegar a la insuficiencia respiratoria. Causa alteración de la mayoría de las vías metabólicas en diversos órganos y tejidos, facilitando el desarrollo de diversas enfermeda­des. Causa sensibilización dérmica, y su concentración en el aire ambiental está relaciona­da con bronquitis – probablemente relacionada con el estímulo por el pentóxido de vana­dio de la secreción de mucina por el epitelio respiratorio (Yu et al., 2011), carcinoma bron­copulmonar y un aumento de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Causa daño endotelial y trombosis, lo cual está relacionado con el aumento de morbilidad y mor­talidad por enfermedades cardiovasculares causadas por exposición a vanadio (Montiel-Dávalos et al., 2012). Causa además inmunotoxicidad (Cohen et al., 2007; Pinon-Zarate et al., 2008). En cuanto a daño neurológico, en donde se ha descrito hipomielinización (Todo­rich et al., 2011), causa efectos neurotóxicos en neuronas dopaminérgicas, sugiriendo que el vanadio puede causar degeneración dopaminérgica de la sustantia nigra, sugiriendo un mecanismo para la conocida asociación entre contaminación ambiental con vanadio y el aumento de morbilidad de la enfermedad de Parkinson (Afeseh Ngwa et al., 2009). En trabajadores expuestos a vanadio causa alteraciones neuroconductuales, del estado aní­mico y peor rendimiento ocupacional (Zhou et al., 2007). Produce alteraciones en las célu­las del hipocampo, explicando el deterioro de la memoria que ocurre por exposición a vanadio (Avila-Costa et al., 2006).

El efecto carcinógeno del vanadio sobre el aparato respiratorio y el efecto cardiovascular (infartos del miocardio) se suman a aquellos producidos por arsénico.

Entre los procesos metabólicos alterados, es necesario mencionar inhibición de macrófa­gos pulmonares que están involucrados en los mecanismos de defensa, irritación de la mucosa respiratoria con injuria vascular (Montiel-Dávalos et al., 2012), edema perivascular y pequeñas hemorragias ((Montiel-Dávalos et al., 2012), hiperplasia de los neumocitos de tipo II, vasoconstricción en diversos órganos, especialmente bazo. Causa daño testicular e inhibición de la espermatogénesis (Chandra et al., 2010), y causa microabortos al aumen­tar la mortalidad embrionaria periimplantacional. La carcinogenicidad del vanadio ha sido demostrada en animales de experimentación. Depleta el glutatión por lo cuan inhibe los procesos antioxidativos (Mukhtiar et al., 2012). Es genotóxico (Volpe et al., 2011), lo cual incluye alteraciones cromosómicas (Rodríguez-Mercado et al., 2011), causa daño hepático y renal (Liu et al., 2012; Cano-Gutiérrez et al., 2012)

La exposición prenatal a vanadio además aumenta mortalidad embrionaria periimplanta­cional o causa microabortos, los que se suman a los efectos abortivos del arsénico y del plomo. Causa, además de su toxicidad materna, numerosas alteraciones en el desarrollo fetal, especialmente en hígado, riñones, útero y placenta (Shrivastava et al., 2012). Causa hipomielinización y daño neurológico (Todorich et al., 2011)

5.3. Hidrocarburos policíclicos aromáticos.

Los hidrocarburos policíclicos aromáticos son compuestos altamente carcinógenos (Repetto, 1988; Boffetta et al., 1995; Boffetta & Nyberg, 2003; Kamangar et al., 2005). Se ha demostrado que son los responsables de la alta mortalidad por cáncer broncopulmonar en áreas de alta contaminación con estos compuestos. Existe información que demuestra una mayor mortalidad por cáncer broncopulmonar en zonas con alta contaminación por material particulado respirable que contenga hidrocarburos policíclicos aromáticos, en Chile (Rivara & Corey, 1995) y en EEUU (Pope et al., 2002); estos efectos se suman a aquellos causados por arsénico.

Se ha descrito también una relación entre contaminación del aire con hidrocarburos policí­clicos aromáticos y mortalidad por enfermedad isquémica cardíaca (Burstyn et al., 2005), lo que se suma al mismo efecto causado por arsénico.

La exposición perinatal o infantil a benzo(a)pireno, uno de los hidrocarburo policíclicos aromáticos, causa efectos diferidos por el mecanismo del imprinting una disminución de receptores de glucocorticoides en timo (y otros tejidos linfáticos) y eso significa una desregulación del sistema inmune que facilita el desarrollo de diversas enfermedades infecciosas, especialmente broncopulmonares (Csaba & Inczefi-Gonda, 1984, 1996).

5.4. Dioxinas, furanos, policlorobifenilos (PCB), otros compuestos clorados.

Las dioxinas son los carcinógenos más potentes que existen (Boffetta et al., 2011). Muchos científicos estiman que más del 10% de todos los cánceres a nivel mundial son causados por exposición a dioxinas. Además se ha descrito que la exposición prenatal e infantil temprana a dioxinas causa una potenciación de otros carcinógenos (vide infra).

Además del efecto carcinógeno, se ha demostrado que la exposición prenatal o perinatal a dioxinas deja diversas secuelas irreversibles por el mecanismo del imprinting (reprograma­ción celular).

3.2.9.1. Efectos en salud que no involucran el mecanismo del imprinting:

La exposición crónica a dioxinas afecta la piel (Pasarini et al., 2010), el hígado (Bock & Köhle, 2009), el sistema inmune (Lu et al., 2011; Yoshida et al., 2012), el sistema repro­ductivo (Brunnberg et al., 2011) y muchos otros órganos y sistemas. Aunque existen algu­nas controversias (Boffetta et al., 2011), se acepta que inducen el desarrollo de varios cán­ceres (Ma et al., 2006; Peng et al., 2009; Apostoli et al., 2011a, 2011b; Kogevinas, 2011; Warner et al., 2011). Los efectos tóxicos de dibenzo-para-dioxinas y dibenzofuranos poli­clorinados y de dibenzo-p-dioxinas y dibenzofuranos polibrominados están extensamente descritos en publicaciones de la OMS (World Health Organization, 1989, 1998), Se descri­be que la toxicidad de las dioxinas es mediada por el receptor de aryl-hidrocarbono (AhR) (Bunger et al., 2003; Baccarelli et al., 2004; Okey. 2007) y requiere de una transcripción alterada de los genes efectores (Bunger et al., 2003). Se ha planteado la hipótesis del papel de los miRNA en la toxicidad de las dioxinas (Moffat et al., 2007).

3.2.9.2. Efectos mediados por imprinting en animales de experimentación:

Los estudios sobre imprinting por dioxinas en animales de laboratorio, demostraron que la exposición prenatal a dioxinas causa los siguientes cambios irreversibles, de por vida:

-          atrofia del timo (Fine et al., 1989)

-          supresión de la respuesta inmune (por alteración de diferenciación de células troncales linfocitarias) (Fine et al., 1989)

-          Supresión de la hipersensibilidad de contacto y parámetros alterados de las células T  con aumento de las CD4+ (Walker et al., 2004).

-          Disminución de la sensibilización alérgica, que puede estar relacionada a la inhibi­ción de la síntesis de IL4 (Tarkovski et al., 2010).

-          Desregulación de las inmunidades celular y humoral y propensión para desarrollar enfermedades autoinmunes (Mustafa et al., 2008), aumento de indicadores de la progresión del lupus eritematoso en ratones que desarrollan esta enfermedad, incluyendo la deposición de complejos inmunes en el riñón y proliferación mesangial (Mustafa et al., 2011)

-          Inhibe el desarrollo y maduración de procesos de atención (Markowski et al. 2002)

-          Exposición perinatal a PCB causa cambios conductuales persistentes en ratas (Pantaleoni et al., 1988).

-          El aprendizaje y la memoria son afectados negativamente por exposición gestacional o durante la lactancia a dioxinas (Seo et al., 1999; Haijima et al., 2010).

-          disminución de espermios eyaculados o en epidídimo (Gray et al., 1995)

-          atraso en la pubertad y disminución del recuento espermático en epidídimo (Hurst et al., 2000).

-          disminución del peso de glándulas sexuales accesorias en machos (Gray et al., 1995; Ohsako et al., 2002)

-          -Inhibición del crecimiento de las vesículas seminales, y una gran inhibición del desarrollo de su epitelio (Hamm et al., 2000).

-          Inhibición del desarrollo de la próstata (Lin et al., 2003)

-          demasculinización y feminización morfológica y conductual en machos (Gray et al., 1995)

-          disminución de la fertilidad (Bruner-Tran & Osteen, 2011)

-          infertilidad

-          disrupción de los ciclos del estro, inhibición de la ovulación, y disminución del estradiol plasmático en animales estimulados con gonadotrofina coriónica. Afecta además otros parámetros reproductivos femeninos, reduce la fertilidad y aumenta la incidenccia de partos prematuros (Salisbury & Marcinkiewicz, 2002; Bruner-Tran & Osteen, 2011).

-          En mono Rhesus la exposición prenatal y postnatal crónica a dioxina causa el desarrollo de endometriosis (Rier et al., 1993).

-          La exposición prenatal de ratones a dioxinas determina una resistencia a la proges­terona que persiste hasta la edad adulta, la cual puede ser la causa del desarrollo de endometriosis (Nayyar et al., 2007; Bruner-Tran et al., 2010)

-          hipotiroidismo resistente a T3 y T4 (Kuriyama et al., 2003)

-          Inhibe (irreversible) desarrollo de glándulas mamarias (conductos y acinos) por afectar su estroma conjuntivo (Fenton et al., 2002). Las glándulas, sin embargo, mantienen su capacidad de responder a los estrógenos (Lewis et al., 2001).

-          Además, exposición prenatal a dioxinas causa malformaciones congénitas (Hurst et al., 2000).

3.2.9.3. Efectos mediados por imprinting en humanos:

En estudios en maternidades de Holanda y Japón se midieron durante o post-parto niveles de dioxinas y PCB en sangre materna o cordón umbilical y en leche materna (en aquellas madres que alimentaban a sus hijos con leche materna), y se hizo un seguimiento a los hijos e hijas. En este estudio se han demostrado las siguientes secuelas de la exposición prenatal o neonatal a dioxinas y PCB:

-          Exposición prenatal a PCB causa daño neuropsicológico detectado a los 9 años de edad; daño es mayor en quienes recibieron adicionalmente PCB por lactancia materna (Vreudenhil et al., 2004).

-          En humanos y en primates no humanos, exposición perinatal a dioxinas causa atraso del desarrollo cognitivo y altera la expresión de receptores de estrógeno (Ishida et al., 2003)

-          (Vreudenhil et al. 2002a) confirma en humanos (9 años de edad) efectos adversos de exposición perinatal a dioxinas en el desarrollo cognitivo.

-          Exposición perinatal a dioxinas y/o PCB causa una depresión del sistema inmune (aumento de linfocitos, de células T, cambios en marcadores, y disminución de anticuerpos) que persisten durante la edad infantil y parece estar relacionada con una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas (Weisglas-Kuperos et al. (2000).

-          La exposición perinatal a dioxinas y/o bifenilos clorinados causa un aumento en diversas patologías infecciosas: Se encontró una mayor prevalencia de infecciones recurrentes del oído medio (Weisglas-Kuperos et al., 2004; Miyashita et al., 2011).

-          En estudio de Rotterdam, niveles altos de dioxinas y PCB en sangre materna y en leche materna estaban asociados con una disminución de la reactividad a la vacuna contra la parotiditis y contra la rubéola y un aumento del número de linfocitos T a los 42 meses de edad (Weisglas-Kuperus et al., 2000, 2004).

-          Exposición perinatal a dioxinas causa alteraciones hematológicas e inmunológicas persistentes detectables a los 8 años de edad (ten Tusscher et al., 2003), una reducción importante en alergias, sin alteraciones en la eosinofilia sanguínea, pero con una disminución persistente de trombocitos, aumento de la trombopoyetina, aumento del helper CD4+ y aumento del recuento de células CD45RA+.

-          Disminución del recuento de leucocitos neutrófilos polimorfonucleares en adolescentes con mayores concentraciones de bifenilos policlorinados séricos (Leijs et al., 2009).

-          Exposición prenatal a PCB y dioxinas causa a los 7 a 8 años cambios en características de juego infantil ligado a sexo (Vreudenhil et al., 2002b)

-          PCB:            En niños varones juego se hace más femenino

-                             En niñas juego se hace más masculino

-          DIOXINAS:  En niños varones juego se hace más femenino

-                                            En niñas juego también se hace más femenino

-          Exposición prenatal a PCB y dibenzofuranos causa, en edad adulta joven, alteraciones persistentes en calidad de espermios y inhibe su capacidad de penetrar oocitos de hamster, lo cual significa infertilidad (Guo et al., 2000).

-          Exposición prenatal a PCB atrasa la pubertad en varones (Roy et al., 2009).

-          En mujeres de edad prepubertal, la exposición perinatal a dioxinas determina un desarrollo anormal de las glándulas mamarias (Roy et al., 2009).

-          En Holanda, exposición perinatal a niveles ambientales de dioxinas (medición en leche materna) afecta negativamente la función pulmonar (parámetros espiromé­tricos) y se asocia clínicamente a congestión pulmonar (ten Tusscher et al., 2001).

En estudios hechos en otros países, también se demostró que la exposición a dioxinas y difenilos policlorinados causa:

-          Aumento de incidencia de bronquitis, disminución de inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM a los 6 meses de edad y una mayor incidencia de influenza y de otitis media a los 6 años de edad (Rogan et al., 1988; Chao et al., 1997)

-          En hijos en madres que se alimentaron con animales marinos contaminados con niveles altos de policlorobifenilos (PCB), la exposición prenatal a PCB aumentó la incidencia de enfermedades infecciosas tales como otitis aguda y problemas respi­ratorios (Dallaire et al., 2004, 2006).

-          Se ha visto una asociación entre exposición a PCB y diabetes en Anniston, Alaba­ma, EEUU (Silverstone et al., 2012).

-          Se ha visto que la exposición a compuestos similares a dioxinas favorece disfuncio­nes mitocondriales (Lee, 2011), y que el DNA mitocondrial puede ser imprintado en las primeras etapas de la vida, al igual como ocurre en el crecimiento fetal deficien­te que desempeñaría un papel importante en la resistencia a la insulina, más tarde en la vida (Lee et al., 2005).

3.2.9.4. Exposición prenatal a dioxinas determina mayor poder carcinogénico de otros compuestos carcinógenos:

Además se ha demostrado en animales de experimentación, que la exposición prenatal a dioxinas determina que otros carcinógenos inducen el desarrollo de cánceres con mayor facilidad

-          Aumenta la sensibilidad al carcinógeno metilnitrosourea para desarrollar cáncer de mama (Desaulniers et al., 2001).

-          Aumenta la sensibilidad a los estrógenos para inducir por imprinting cáncer mamario o genital en hembras adultas (Birnbaum & Fenton (2003).

-          El aumento de la potencia de acción de diversos carcinógenos en animales expuestos pre o perinatalmente a dioxinas parece reflejar una supresión inducida por dioxinas, a través del receptor AhR, de la expresión de genes asociados a la progresión del ciclo celular, replicación del DNA, al ensamblaje del huso mitótico, o la activación de la reparación del DNA, tal como ha sido demostrado con el regula­dor de la progresión del cáncer prostático, lo que contribuye al aumento de la plas­ticidad celular del carcinoma (Hrubá et al., 2011).

-          EN CONSECUENCIA ese efecto persistente de aumentar la sensibilidad a carcinógenos por el mecanismo del imprinting significa que otros contaminantes ambien­tales (por ejemplo, el arsénico proveniente de los concentrados de cobre transportados al Puerto de Antofagasta) va a tener mayor potencia para generar un desarrollo del cáncer y es esperable, en el largo plazo que aumente en forma importante la mortalidad por cáncer pulmonar, de vejiga urinaria, cáncer renal, hepático y de piel, puesto que aquéllos expuestos perinatalmente o durante su infancia a dioxinas, al ser expuestos a otros carcinógenos, ejemplo arsénico, tendrán mayor probabilidad para desarrollar los tumores malignos mencionados en el mediano plazo.

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Dr. Andrei N. Tchernitchin

Presidente, Departamento de Medio Ambiente del Colegio Médico de Chile

Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

EDITOR ANTOFAGASTINA ANTOFAFENIX

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